說起心臟病，大家并不陌生。學術(shù)大師季羨林、歌王邁克爾·杰克遜、86版《西游記》的導演楊潔以及著名小品演員高秀敏都是因心臟病去世的。

 

 

      心臟病已成為人類健康的頭號殺手，根據(jù)國家心血管病中心組織發(fā)表的《中國心血管病報告2018》，我國冠心病患者有1100萬，肺源性心臟病患者500萬，心力衰竭患者450萬，風濕性心臟病患者250萬，先天性心臟病患者200萬，且發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)逐年上升。因此，心臟病一直都是醫(yī)學研究的重要方向之一。

 

間充質(zhì)干細胞成為心臟病治療中的冉冉之星

 

      干細胞和祖細胞刺激心臟再生的能力已經(jīng)研究了近20多年，通過研究幾種類型細胞的表面標記、分化能力和分泌的生長因子的鑒定，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有非常卓越的表現(xiàn)。越來越多的文獻支持這種方法的安全性和有效性。

 

      近期，干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學（Stem Cell Translational Medicine）發(fā)表《Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease》一文［1］，匯總了全球正在開展的間充質(zhì)干細胞治療心臟病臨床試驗，總結(jié)出骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）已被發(fā)現(xiàn)具有強大的再生能力，通過多種機制，包括中胚層譜系分化，免疫調(diào)節(jié)、旁分泌刺激及分泌外分泌小體和微泡（這些小體本身含有強大的血管生成細胞因子或mRNA分子），實現(xiàn)局部微環(huán)境調(diào)整，促進心肌細胞修復、再生及心室重構(gòu)。

 

 

      科學研究已證實，間充質(zhì)干細胞可以分化為多種細胞類型，包括成骨細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞、胰島細胞和心肌細胞等。間充質(zhì)干細胞還被證實能夠移植到體內(nèi)并轉(zhuǎn)化為心肌細胞、修復梗死心肌。

 

1、間充質(zhì)干細胞對心臟再生的影響機制，最初被認為是通過分化心肌細胞來替換壞死的收縮心肌來實現(xiàn)。隨著研究的進展，科研人員發(fā)現(xiàn)，與分化為心肌細胞替代壞死細胞的機制相比，間充質(zhì)干細胞的旁分泌機制的貢獻可能更大——無論是旁分泌信號，還是囊泡或核內(nèi)體中的信號?？傊@些機制可以提高心肌細胞的存活率，減少炎癥，保護心肌功能。

 

2、間充質(zhì)干細胞可以分泌多種細胞因子和生長因子，有助于缺血缺氧局灶區(qū)微環(huán)境調(diào)整。由間充質(zhì)干細胞分泌的旁分泌因子可能對心肌產(chǎn)生多效性——改善局部血管生成，刺激心臟干細胞以及減少心肌細胞的死亡。

 

3、圖1：表明了骨髓間充質(zhì)干細胞影響心臟再生機制的初步研究。

 

 

圖1： MSC心臟再生的機制。最初報道的MSCs對心臟再生的影響機制是用分化的心肌細胞(圖的左側(cè))替換壞死收縮心肌。這種機制相對貢獻可能很小，而旁分泌機制的貢獻更大，無論是分泌的旁分泌信號還是包裹在微囊泡或內(nèi)小體中的信號（圖的右側(cè)）。這些過程共同改善心肌細胞存活，減少炎癥，并保留心肌功能。縮寫：CM-條件培養(yǎng)基；MSC-間充質(zhì)干細胞；SMC-平滑肌細胞。

 

4、圖2：表明了對細胞移植中理想細胞類型的研究［2］。

 

 

圖2：（1）迄今為止，臨床試驗中的大多數(shù)心臟再生方法都涉及到將具有潛在祖細胞特征的細胞移植或輸注到梗死心肌中。（2）用于外源性輸送的干細胞類型包括胚胎干細胞、誘導多能干細胞和成體祖細胞（包括心臟、骨髓和骨骼肌成肌細胞）。（3）雖然在一些設(shè)計嚴謹、執(zhí)行良好的研究中有令人鼓舞的益處信號，但對于細胞移植所用的理想細胞類型還沒有達成共識。最終，骨髓間充質(zhì)干細胞類型，因其自體移植，體外快速擴增，并分化為心肌細胞是理想的選擇。

 

      心力衰竭是目前心血管疾病導致死亡的重要原因，目前的治療方法只能延緩疾病的發(fā)展。實驗室實驗和最近的臨床試驗表明，以細胞為基礎(chǔ)的治療可以改善心臟功能，這對心臟再生的影響正在引起極大的興奮。我們都知道，心臟再灌注的情況可以使更多的患者得以幸存，通過細胞治療可以預防、甚至逆轉(zhuǎn)心力衰竭的進展。2015年12月于ResearchGate發(fā)表的                        《Application of Stem Cell Therapy in Cardiovascular Disease: Current Status》文章中表明：骨髓來源的祖細胞和其他祖細胞可以分化為血管細胞類型，恢復血流。類似的應用也在評估冠狀動脈疾病、急性冠脈綜合征，其血管重建機制已經(jīng)得到充分的證實［3］，其機制如圖3所示。這些新發(fā)現(xiàn)激發(fā)了心臟病治療界新的革命。

 

 

圖3：（1） 將培養(yǎng)的細胞注入心肌或冠狀動脈進行細胞治療；（2） 組織工程的方法，結(jié)合細胞和生物材料，在體外創(chuàng)造功能組織移植到心臟；（3） 在原位將非心肌細胞重編程為心肌細胞（用病毒、小分子或microRNAs完成）；（4） 小分子，如生長因子或microRNAs，通過心肌細胞增殖或血管生成促進傷口愈合。

 

      在對非缺血性心肌病患者功能再生增強的試驗中［4］亦證實經(jīng)治療后隨著靶區(qū)區(qū)域壁運動增加，左室運動不足的范圍(圖4A)和嚴重程度(圖4B)均顯著降低。總的來說，左室射血分數(shù)增加了一個絕對的3.2± 4.1(圖 4c)。

 

 

圖4：在基線和3個月隨訪之間，運動不足區(qū)域（A），運動不足嚴重程度（B），和射血分數(shù)（C）的個體變化。

 

      文中對9例定量分析（心臟MRI）患者中顯示，MRI衍生的LVEF從32.3±9.2％增加到36.7±9.7％（P=0.011），收縮末期左室容積顯示從90±53 mL / m2減少到 76±50 mL / m2（P=0.066）和舒張末期左室容積保持不變（基線時為127±61 mL / m2，隨訪時為114±56 mL / m2（P=0.110）。

 

      另外，擴張型心肌病(DCM)也是世界范圍內(nèi)最常見的非缺血性心肌病，可導致心室擴張、心肌細胞死亡、室壁變薄和纖維化。臨床療效仍然不佳，結(jié)果顯示了極佳的安全性，具有令人鼓舞的臨床改善跡象［5,6］。在8項隨機對照試驗，共涉及531名參與者［7］，綜合分析表明，干細胞治療改善了左心室射血分數(shù)（圖5），降低左室收縮末期容積（圖6）和左室舒張末期容積大?。▓D7）。

 

 

圖5：擴張型心肌病患者干細胞治療LVEF與對照組的森林圖

 

 

圖6 ：擴張型心肌病患者干細胞治療LVESV與對照組的森林圖

 

 

圖7：擴張型心肌病患者干細胞治療LVEDCS與對照組的森林圖

 

骨髓間充質(zhì)干細胞治療心臟病全球臨床試驗匯總

 

      其實早在2006年，歐洲心臟病學會(ESC)工作隊達成共識，討論了是否需要使用自體細胞治療DCM。同年，報告了第一批人類臨床試驗。目前，全球范圍內(nèi)在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的自體/同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞治療心臟病的臨床試驗超過21項，具體適應癥包括急性心梗、缺血性心臟病、心力衰竭、擴張性心肌病，在這些臨床試驗中，絕大多數(shù)處在臨床II期。

 

      自體/同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞治療心臟病臨床試驗匯總

 

 

 

 

備注：表格內(nèi)整理的具體項目信息可以利用編號在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上查詢。

 

未來可期：缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細胞(it-hMSC)

 

      九芝堂美科的美國合作方Stemedica公司在其位于加洲的cGMP設(shè)施中開發(fā)了臨床級別的細胞生產(chǎn)平臺BioSmartTM ，該平臺模擬細胞在人體內(nèi)的微環(huán)境，在連續(xù)低氧條件下生產(chǎn)的缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細胞(it-hMSC)，無論擴增能力、歸巢能力、組織修復能力還是炎癥調(diào)節(jié)能力均強于常氧環(huán)境培養(yǎng)的干細胞，如下圖所示，itMSC對傷口愈合過程中的細胞因子如EGF, bFGF,VEGF-121,IL-1β,IL-6和TNF-α的敏感性更高，因此歸巢能力更強，更有能力在心臟疾病治療中大顯身手。

 

 

      2018年9月12日，哈薩克斯坦衛(wèi)生部批準了使用Stemedica公司生產(chǎn)的干細胞治療急性心梗的醫(yī)療技術(shù)，標志著Stemedica生產(chǎn)的it-hMSC實現(xiàn)了上市突破，正式進入臨床應用。

 

      2019年，九芝堂美科與哈薩克斯坦ALTACO公司在中哈霍爾果斯國際邊境合作中心共同建設(shè)九芝堂-ALTACO 國際醫(yī)療中心，作為國際干細胞科研與臨床轉(zhuǎn)化的創(chuàng)新合作平臺。國際醫(yī)療中心將圍繞Stemedica生產(chǎn)的缺血耐受間充質(zhì)干細胞開展科研工作和臨床轉(zhuǎn)化研究。

 

      隨著科學技術(shù)的不斷進步，相信干細胞療法會取得更大的進展，為廣大醫(yī)務工作者和心臟病患者的治療帶來新的手段與希望。

 

參考資料：

[1] Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease

[2] Application of Stem Cell Therapy in Cardiovascular Disease: Current Status

[3] Stem cells in the management of heart failure: what have we learned from clinical trials?

[4] A pilot trial to assess potential effects of selective intracoronary bone marrow-derived progenitor cell infusion in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy: final 1-year results of the transplantation of progenitor cells and functional regeneration enhancement pilot trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy.

[5] A safety and feasibility study of cell therapy in dilated cardiomyopathy

[6] Cell therapy in dilated cardiomyopathy

[7] Efcacy and safety of stem cell therapy in patients with dilated cardiomyopathy: a systematic appraisal and meta-analysis